Teemad

Sisse­juhatus valu mehhanismi­desse

Prindi

Vallo Volke

1

Valu peamiseks funktsiooniks on organismi kaitse kahjustavate faktorite eest, ka annab see märku organismi ülekoormusest ja vajadusest puhata. Valu kui keerulise ning kompleksse tundeelamuse mehhanismide mõistmisse on viimased 10 aastat lisanud märkimisväärsel hulgal uut infot. Ometi ei ole selle aja jooksul lisandunud olemuselt uue mehhanismiga ravimeid, mis võimaldaksid saavutada valu ravis oluliselt paremaid tulemusi. Käesoleva põgusa ülevaate eesmärgiks on kirjeldada tänast seisu valu mehhanismide mõistmises.

Valu on enam kui notsitseptsioon

Kuni 60. aastateni käsitleti valu peamiselt kui vältimatut sensoorset reaktsiooni koekahjustusele. Tänapäeval pööratakse aina enam tähelepanu ka valuga kaasnevatele ja seda mõjustavatele vegetatiivsetele reaktsioonidele, afektiivsetele, motivatsioonilistele ja õppimise ning mäluga seotud protsessidele. Võrreldes inimese teiste meeltega on valumeelel mitmeid eripärasid. Vaatamata väga olulisele funktsioonile, on valumeele edastatav info primitiivse kvaliteediga ning hulk piiratud. Nii on võimalik kirjeldada vaid valu tugevust, selle iseloomu ning ligikaudset lokalisatsiooni. Eriti vilets on inimese võime tajuda vistseraalset ehk siseelunditest pärinevat valu. Vistseraalse valu eripärad on toodud tabelis 1.

(GIF)

Vistseraalse valu halb lokaliseeritavus on ka peamine põhjus, miks alati tuleb teatud siseelundihaigusele viitava väga tüüpilise kliinilise pildi korral hoolikalt kaaluda võimalust, et valu pärineb anatoomiliselt lähedal asetsevalt siseelundilt. Enamikule meie meeltest on omane adapteerumine, st stiimuli pikemaajalisel mõjul reaktsioon sellele nõrgeneb. Valumeel reeglina ei adapteeru, sellele on omane pigem vastupidine reaktsioon - kergesti tekib sensibiliseerumine ehk tugevnenud vastus sama intensiivsusega stiimulile.

Arsti poolt vaadates võiks valu jagada järgnevalt:

1. Mööduv valu - valu, mis tavaliselt on põhjustatud notsitseptorite aktivatsioonist ilma tegeliku koekahjustuseta. Siin on tegu organismi kaitsva reaktsiooniga kahjustava teguri või ülekoormuse eest. Tegemist on kõige sagedasema valuga igapäevaelus, mis pea kunagi ei põhjusta pöördumist arsti poole.

2. Äge valu - valu on põhjustatud tegelikust koekahjustusest, mis aktiveerib ja sensibiliseerib kohalikke notsitseptoreid. Valu kestab päevi kuni nädalaid ja kaob reeglina märgatavalt enne koe kahjustuse tegelikku paranemist. Meditsiini vaatevinklist on valu põhjus tavaliselt hõlpsalt tabatav ja ravi suhteliselt lihtne.

3. Krooniline valu - valu kestab kauem kui oodatud aeg haiguse paranemiseks, tavaliselt kauem kui 2-6 kuud. Reeglina on keerukas nii valu põhjuste mõistmine kui hea ravitulemuse saavutamine. Siin on väga oluline mõista, et erinevus ägedast valust ei piirdu vaid valu pikema kestusega. Kroonilisele valule on olemuslikud muutused valu vahendavates mehhanismides: aset on leidnud sensibiliseerumine nii notsitseptori ja närvikiu kui ka tsentraalselt paiknevate neuronite tasemel.

Tavaliselt algab kõik notsitseptorist

Suur osa valudest on algatatud valu sensorite erutusest. Valu tekitavale stiimulile tundlik sensor kannab nime notsitseptor. Histoloogiliselt on tegemist lihtsa struktuuriga - vaba närvilõpmega. Vastavalt stiimulile, millele notsitseptor eelistatult reageerib, jagatakse notsitseptorid liikidesse (tabel 2).

(GIF)

Funktsionaalselt on huvitav ja oluline, et koes leiduvad nn magavad notsitseptorid - vabad närvilõpmed, mis tavaolukorras ei reageeri valu tekitavale stiimulile, kuid "ärkavad", kui tekib koekahjustus koos põletikulise keskkonnaga ning hakkavad siis toimima polümodaalsete notsitseptoritena. Teised notsitseptorid vastavad koekahjustuse tekkele erutusläve langusega.

Tublisti on edasi arenenud meie arusaamine molekulidest notsitseptori membraanil, mis vahendavad konkreetse stiimuli toimet. Nagu nähtub notsitseptorite liikidest, peavad olemas olema molekulid eri keemiliste ainete seondumiseks, mehanoretseptorid ning temperatuuritundlikud molekulid.

Lihtsaim on olukord erinevate keemiliste stiimulitega -paljude mediaatorite (tabel 3) retseptorid ja nende alatüübid (nt P2X3 purinoretseptor vahendab ATP toimet) on juba kirjeldatud ning ilmselt vaid väike osa neist on veel avastamata.

(GIF)

Keerukam on lugu mehaanilise ehk survetundliku valuga seotud molekuliga notsitseptoril. Kui mehhanistlikult on lihtne eeldada, et tegu peaks olema ioonkanaliga, mille funktsioon muutub mehaanilise stiimuli toimel, siis tänini ei ole sellist valku imetajail kirjeldatud.
Temperatuuritundlikkuse osas on hiljuti leitud grupp molekule (TRP-ioonkanalid, ingliskeelsest terminist transient receptorpotential), mis vastutavad nii temperatuuritundlikkuse kui ka külmast või kuumast põhjustatud valu tekke eest. Esimesena kirjeldati neist TRPYl-kanal, mis varem kandis nimetust vanilloidretseptor-1. Tegemist on mitteselektiivse katioonkanaliga, mida aktiveerivad temperatuur (ca 43 kraadi), pH langus (kanal aktiveerub sellisel juhul juba madalamal temperatuuril) ning kapsaitsiin (vanilloidide klassi kuuluv aine, mis annab tšillipiprale kõrvetava maitse).

Neuropaatiline valu

Neuropaatilise valu korral ei ole valu vallandajaks notsitseptori erutus, valuimpulsi genereerivad kahjustatud neuronid valu teedes. Tegemist on alati patoloogilise valuga, kahjustatud võib olla perifeerne närv, dorsaaljuure ganglion või mõni KNS-i piirkond. Neuropaatilise valu tüüpilisteks näideteks on postherpeetiline neuralgia ja diabeetiline neuropaatia. Tänaseni puuduvad ravimid neuropaatilise valu tekke ärahoidmiseks ning ka ravitulemused ei ole kuigi head.

Valu teed ja keskused

Esimese neuroni keha valuteedes asub spinaalganglionis (või kraniaalnärvi ganglionis), neuron annab esimese sünaptilise ühenduse seljaaju tagasarves. Mediaatorid, mis osalevad valu ülekandes seljaaju tagasarves on hästi kirjeldatud. Peamiseks mediaatoriks selles sünapsis on erutusaminohape glutamaat, mis tavaolukorras toimib AMPA-tüüpi glutamaadiretseptorite kaudu. Glutamaadile assisteerivad suur hulk neuropeptiide, tähtsamad neist on substants P, neurokiniin A, kaltsitoniini geeniga seotud peptiid (CGRP), galanün, somatostatiin jt. Kui tavaolukorras toimub info ülekanne glutamaadi ja AMPA-retseptori kaudu, siis tugevama ja/või kestvama valu korral haaratakse ka NMDA-retseptor, substants P, mis toimib neurokiniini 1. tüüpi retseptori kaudu, ja ka teisi mediaatoreid ning võivad tekkida olulised muutused postsünaptilise neuroni võimes erutuda. Peale klassikaliste seljaajust lähtuvate valu teede (talamusse, retikulaarformatsiooni ning keskajju) edastatakse valuimpulsse veel amügdalasse ja hüpotalamusse (nendega on seotud valu afektiivsed komponendid) ning eesmisesse pretektaaltuuma (oluline alanevas valuvastases süsteemis). Kui enamikul meie meeltest on ajukoores kindel piirkond, kuhu informatsioon projitseeritakse, siis valu korral osalevad mitmed kõrgemad keskused: eesmine tsingulaarkäär, insula, prefrontaalkoor, primaarne ja sekundaarne somatosensoorne koor, väikeaju.

Alanev valuvastane süsteem, endogeensed opioidid ja nende retseptorid

Valuimpulsi liikumist kesknärvisüsteemi reguleerib aktiivselt alanev valuvastane süsteem (AVS). Selle süsteemi peamised keskused on periakveduktaalne hallaine, n. raphe magnus ja sinituum. AVS pidurdab valuimpulsi levikut nii seljaaju tagasarve tasemel kui ka kõrgematel tasemetel. AVS käsutab mediaatoritena endogeenseid opioide. Lisaks klassikalistele endopioididele (enkefaliinid, endorfiinid, dünorfiinid) on kirjeldatud rida uusi sellesse gruppi kuuluvaid peptiide: endomorfiin-1 ja -2, notsistatiin, notsitseptiin. Enamik endogeenseid opioide on struktuurilt sarnased ja seetõttu võimelised füsioloogilistes kontsentratsioonides seonduma kõigi ajus leiduvate opioidiretseptori tüüpidega (tabel 4).

(GIF)

Kuigi morfiin on raviannustes võimeline seonduma kõigi peamiste retseptoritüüpidega, vahendavad morfiini ja teiste tugevatoimeliste opiaatide valuvastast toimet ning peamisi kõrvaltoimeid müü-tüüpi opioidiretseptorid. Põneva ravimite klassi opiaatide hulgas moodustavad kappa-agonistid (nt nalbufiin, butorfanool, pentazotsiin), mille valuvastane toime näib olevat naistel oluliselt tugevam kui meestel. Endogeensed opioidid osalevad valuvastases süsteemis ka väljaspool KNS-i. Nii on leitud, et immuunrakud (T- ja B-lümfotsüüdid, monotsüüdid, makrofaagid) sisaldavad erinevaid opioide ja sisenedes põletikukoldesse, vabastavad neid. Sensoorsetel närvilõpmetel on olemas opioidiretseptorid ning sellise perifeerse opioididel põhineva valu pärssiva süsteemi toimimine on ka inimesel kinnitust leidnud.

Inimeste valutundlikkus võib olla erinev

Eksperimentaalselt on tõestatud, et akuutse valu korral on naiste valulävi madalam kui meestel. Et tegu ei ole vaid õpitud kultuurilise fenomeniga, näitab takt, et peale eksperimendis osalejate eneste valu tugevuse hinnangu tekivad naistel varem ka füsioloogilised reaktsioonid valule (nt pupillide ahenemine). Kas selline sugudevaheline erinevus kajastub ka krooniliste valude korral, on ebaselge. Reaktsioon valule sõltub ka psühholoogilistest teguritest: nii on kirjeldatud väga tugevat valusündroomi situatsioonis, kus nael oli läbistanud kingatalla ning väljunud läbi pealse, valu lakkas, kui king haiglas eemaldati ning selgus, et nael oli väljunud kahe varba vahelt ilma isegi marrastust põhjustamata. Klassikaliseks peetakse tähelepanekut, et lahingus haavatud sõdurid vajavad vähem valuvaigisteid kui analoogsete vigastustega haiglasse sattuvad inimesed.

(GIF)

Tekst on varem ilmunud Lege Artise Valu erinumbris.

Allikad

1. Ashitaka et al. Nature 1998, 392: 286-289.
2. Besson JM, The pain series. WEB ONLY, The Lancet http://www.thelancet.com/journal/vol357/isss1/full/llan. 357.s1.pain_series.l5836.1.
3. Cervero F, Laird J. The pain series. WEB ONLY, The Lancet, http://www.thelancet.com/journal/vol357/isss1/full/llan.357.s1.pain_se ries.15834.1.
4. Hunt SP, Mantyh PW. Nature reviews neuroscience 2001, 2: 83-9.
5. Jordt SV et al. Current opinion in neurobiology 2003, 13: 487-492.
6. Levin et al. Nature Medicine 1996, 2: 1248-1250.
7 Loeser JD, Melzack R. The pain series. WEB ONLY, The Lancet http://www.thelancet.com/journal/vol357/isss1/full/llan.357.s1.pain_se nes.15830.1.
8. Woolf CJ, Salter MW. Science 2000, 288: 1765-1768.

1

2006-06-16

MärksõnaEluteadus

MärksõnaMeditsiin

MärksõnaTehisintellekt

MärksõnaValu